Ovisno o tome radi li se o kliničkom ili subkliničkom obliku mastitisa, ovisit će i samo liječenje. U slučaju pojave kliničkog mastitisa potrebno je odmah potražiti pomoć veterinara i pristupiti liječenju.
Kad se detektira mastitis, vime je potrebno izmusti i pristupiti liječenju prema savjetima veterinara. Zbog otežane dijagnostike subkliničkog mastitisa, a i samog liječenja koje nije ekonomično tijekom laktacije, preporučuje se spriječiti samo nastajanje mastitisa aplikacijom antibiotika u periodu zasušenja, ali obavezno nakon provedenog ispitivanja uzoraka mlijeka – utvrđivanja uzročnika i antibiograma.
Zbog toga što spontani oporavak nije česta pojava i ne postoji način kako poboljšati oporavak, uvođenje antibiotske terapije predstavlja glavnu prednost u kontroli mastitisa. Aplikacija antibiotika kroz sisni kanal u vime u razdoblju zasušenja je jednostavan način prevladavanja gotovo svih kliničkih oblika mastitisa i eliminacije velikog broja infekcija.
Mnogi antimikrobni lijekovi koriste se u stvaranju proizvoda za terapiju mastitisa (npr. penicilin uključujući polusintetičke, streptomycin, aureomycim). Učinkovitost lijeka ovisit će djelomično o osjetljivosti patogenog mikroorganizma na lijek i također o načinu na koji je lijek formuliran. To utječe na apsorpciju, distribuciju, metabolizam i ekskreciju lijeka iz mliječne žlijezde. Niti jedan antibiotski lijek nije idealan za sve situacije i zbog toga se koriste mješavine kako bi bili što efikasniji protiv velikog broja patogenih mikroorganizama (tj. antibiotici širokog spektra) koji se koriste u toku laktacije i kod krava u zasušenju.
Gotovo sva terapija se daje bez prethodnog saznanja o uzročniku mastitisa. Pod ovim uvjetima tretiranje četvrti vimena zahvaćenih kliničkim mastitisom standardnim proizvodima daje bakteriološku eliminaciju od 75 do 90% kod streptokoknih i oko 30% kod stafilokoknih infekcija. Postotak izliječenja u slučaju infekcije mikoplazmom i pesudomonasom je niži.
Idealno bi bilo prije početka terapije uzeti uzorke mlijeka za utvrđivanje vrste uzročnika mastitisa i utvrđivanja antibiograma pri ovlaštenim institucijama. U slučaju akutne upale, bez obzira na potrebnu brzu intervenciju uvijek bi bilo poželjno uzimanje uzorka mlijeka prije aplikacije lijeka (na taj način potvrđujemo ispravnost izbora lijeka ili nadopunjujemo terapiju).
Ako se liječenje provodi u razdoblju zasušenja krava koristeći se formulacijama koje su smišljene za tu svrhu, postotak izliječenja se povećava i kreće se oko 50% za stafilokokne infekcije, ali također i utvrđivanjem uzročnika i anitbiograma. Postotci eliminacije stafilokoknih infekcija variraju značajno između stada i manji su kod krava koje imaju više od jedne inficirane četvrti i kod onih koje imaju mnogo ozbiljnije slučajeve mastitisa.
Antibiotska terapija se obično daje kao otopina infuzije kroz sisni kanal. Aplikacija se treba obaviti samo nakon pažljivog čišćenja površine sise dezinficijensom. Kako bi se izbjegla aplikacija kontaminiranog antibiotika, potrebno je koristiti samo tvorničke jednokratne aplikatore. Terapija se provodi najčešće kao oblik davanja dvije do tri infuzije u intervalu od 24 sata, a mlijeko se ne predaje dva ili više dana kako bi se izbjegla kontaminacija skupnog mlijeka antibioticima (karenca). Iako gotovo svi slučajevi kliničkog mastitisa odgovaraju brzo na terapiju, može potrajati i nekoliko dana prije nego što mlijeko postane normalno.
Liječenje, izbor antibiotika i karenca trebaju biti po preporuci veterinara, a ako se radi o slučaju tvrdokornih infekcija potrebno je davati i sistemske antibiotike (a ne samo lokalno u mliječnu žlijezdu), te potpornu terapiju kako bi se poboljšalo opće zdravstveno stanje životinje.